Design-rules for stapled peptides with in vivo activity and their application to Mdm2/X antagonists [Elektronisk resurs]
-
Chandramohan, Arun (författare)
-
Josien, Hubert (författare)
-
Yuen, Tsz Ying (författare)
-
Duggal, Ruchia (författare)
-
Spiegelberg, Diana, 1982- (författare)
-
Yan, Lin (författare)
-
Juang, Yu-Chi Angela (författare)
-
Ge, Lan (författare)
-
Aronica, Pietro G. (författare)
-
Kaan, Hung Yi Kristal (författare)
-
Lim, Yee Hwee (författare)
-
Peier, Andrea (författare)
-
Sherborne, Brad (författare)
-
Hochman, Jerome (författare)
-
Lin, Songnian (författare)
-
Biswas, Kaustav (författare)
-
Nestor, Marika, 1976- (författare)
-
Verma, Chandra S. (författare)
-
Lane, David P. (författare)
-
Sawyer, Tomi K. (författare)
-
Garbaccio, Robert (författare)
-
Henry, Brian (författare)
-
Kannan, Srinivasaraghavan (författare)
-
Brown, Christopher J. (författare)
-
Johannes, Charles W. (författare)
-
Partridge, Anthony W. (författare)
-
Uppsala universitet Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet (utgivare)
-
Uppsala universitet Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet (utgivare)
- Publicerad: Springer Nature, 2024
- Engelska.
-
Ingår i: Nature Communications. ; 15:1
-
Läs hela texten
-
Läs hela texten
-
Läs hela texten
Sammanfattning
Ämnesord
Stäng
- Although stapled α-helical peptides can address challenging targets, their advancement is impeded by poor understandings for making them cell permeable while avoiding off-target toxicities. By synthesizing >350 molecules, we present workflows for identifying stapled peptides against Mdm2(X) with in vivo activity and no off-target effects. Key insights include a clear correlation between lipophilicity and permeability, removal of positive charge to avoid off-target toxicities, judicious anionic residue placement to enhance solubility/behavior, optimization of C-terminal length/helicity to enhance potency, and optimization of staple type/number to avoid polypharmacology. Workflow application gives peptides with >292x improved cell proliferation potencies and no off-target cell proliferation effects ( > 3800x on-target index). Application of these ‘design rules’ to a distinct Mdm2(X) peptide series improves ( > 150x) cellular potencies and removes off-target toxicities. The outlined workflow should facilitate therapeutic impacts, especially for those targets such as Mdm2(X) that have hydrophobic interfaces and are targetable with a helical motif.
Ämnesord
- Medical and Health Sciences (hsv)
- Medical Biotechnology (hsv)
- Medical Biotechnology (with a focus on Cell Biology (including Stem Cell Biology), Molecular Biology, Microbiology, Biochemistry or Biopharmacy) (hsv)
- Medicin och hälsovetenskap (hsv)
- Medicinsk bioteknologi (hsv)
- Medicinsk bioteknologi (med inriktning mot cellbiologi (inklusive stamcellsbiologi), molekylärbiologi, mikrobiologi, biokemi eller biofarmaci) (hsv)
Genre
- government publication (marcgt)
Inställningar
Hjälp
Ingår i annan publikation. Gå till titeln
Nature Communications